MicroRNA 是一类长度约为 22 个核苷酸的非编码小分子 RNA。它们可以通过与靶标 mRNA 互补配对抑制其翻译或诱导降解，从而在转录水平上对基因表达进行调控。MicroRNA 参与到动物体发育，细胞增殖、凋亡和分化等多种过程，在生命活动中扮演着非常重要的角色。许多疾病与 microRNA 的表达紊乱有关，因此 microRNA 被视为治疗疾病的一种新型靶标分子。

目前，调节 microRNA 的方法主要是使用经化学修饰的反义 RNA。通过形成互补配对，反义 RNA 可对 microRNA 的功能进行抑制，然而由于其相对较差的细胞膜穿透能力和细胞毒性等缺点，该方法在实际应用中受到了很大的限制。于是人们尝试用小分子去抑制 microRNA 的生物合成过程，以期实现对其表达水平的调节。MicroRNA 的生物合成是涉及多个步骤的复杂过程，其中包括限制性内切酶 Dicer 对 microRNA 前体（pre-miRNA）的剪切（Figure 1）。如果小分子可识别 pre-miRNA 而对其与 Dicer 间的相互作用进行干扰，将有望用作 microRNA 抑制剂。然而小分子通常很难有效扰乱生物大分子之间较强的相互作用，这使小分子 microRNA 抑制剂的研发非常困难。

Figure 1. Schematic illustration of the new approach to regulate miRNA biogenesis by using bifunctional small molecule that target pre-miRNA.

美国新墨西哥大学 Fu-Sen Liang 博士研究组近期设计了一种利用小分子抑制 microRNA 生物合成的新策略。通过将可结合 pre-miRNA 的小分子与具有抑制核酸酶活性的功能基团进行连接，利用小分子对 pre-miRNA 的识别结合能力，他们可将核酸酶抑制剂准确投送至 Dicer 的活性位点，从而抑制其剪切 pre-miRNA 的能力，达到降低 microRNA 表达水平的目的（Figure 1）。基于此设计，他们将可识别致癌性 miRNA-21 前体的小分子与一种核酸酶抑制剂进行连接，构建了一系列的双功能分子。其中部分分子在体外与细胞水平证明可对 miRNA-21 的生物合成进行有效抑制（Figure 2），从而证实了这一策略的可行性。得益于该策略的模块化设计，他们只要简单更换 RNA 识别单元为可结合其他 pre-miRNA 的小分子，即可创造出抑制相应 microRNA 的双功能分子。这将为探索 microRNA 功能以及相关疾病治疗提供更多的小分子工具。该研究成果近期刊发于 Journal of the American Chemical Society 上。